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抗反饋調(diào)節(jié)突變株的應(yīng)用

抗反饋調(diào)節(jié)突變株是對未端代謝物及其結(jié)構(gòu)類似物的反饋抑制不敏感，或?qū)ζ浞答佔瓒粲锌剐?，或兩者兼而有之的菌株。這種菌株由于代謝時未端代謝物反饋調(diào)節(jié)的功能喪失了，故而能大量積累未端代謝物。

抗反饋調(diào)節(jié)突變株可以從抗結(jié)構(gòu)類似物突變株或營養(yǎng)缺陷型回復突變株中獲得。

結(jié)構(gòu)類似物是種結(jié)構(gòu)類似于末端代謝物的物質(zhì)，能夠?qū)ζ漕愃频奈炊舜x物的合成代謝途徑起反饋抑制或阻遏的作用，抑制相應(yīng)的未端代謝物的合成。然而結(jié)構(gòu)類似物在其他生物功能方面又不能替代未端代謝物，因此會引起微生物因缺乏該未端代謝物而饑餓死亡。

例如，某氨基酸A是組成蛋白質(zhì)的必需成分，正常情況下，當A過量積累時，能反饋抑制或阻遏其合成途徑中某些關(guān)鍵酶，使合成途徑阻塞，而當A被消耗而濃度下降時，抑制或阻遏被解除，A又能正常合成。這是微生物調(diào)節(jié)氨基酸A合成代謝的基本方式。

氨基酸A有種結(jié)構(gòu)類似物A'，A能夠像A樣對A的合成途徑起到反饋調(diào)節(jié)的作用，因此只要在微生物培養(yǎng)基中加入足量的A，A的合成途徑就會被阻塞，導致A不能正常合成。然而，A'雖然和A結(jié)構(gòu)類似，卻不能替代A去參加蛋白質(zhì)的合成，這樣來，就會導致該微生物因為缺乏氨基酸A而饑餓死亡。而有些菌株由于發(fā)生了基因突變，氨基酸A的合成代謝的關(guān)鍵酶對A的反饋調(diào)節(jié)不敏感，于是A對該微生物的毒性就表現(xiàn)不出來，因而在含有足量A的培養(yǎng)基中能幸存下來。這樣的突變株就是抗結(jié)構(gòu)類似物突變株。這類菌株對A的毒性不敏感，對A的正常反饋調(diào)節(jié)也不敏感，因此在其代謝過程中很容易大量積累A，有望成為A的生產(chǎn)菌株。許多氨基酸、維生素、嘌呤堿、嘧啶堿的結(jié)構(gòu)類似物已用于氨基酸、維生素、核苷、核苷酸生產(chǎn)菌株的育種工作中。

例如，乙硫氨酸作為的結(jié)構(gòu)類似物，常被用來選育抗結(jié)構(gòu)類似物突變株，該菌株可大量合成L。

從些營養(yǎng)缺陷型回復突變株中也可能獲得抗反饋調(diào)節(jié)突變株。機制如下：先用誘導方法除去對未端產(chǎn)物反饋抑制或阻遏敏感的酶E（該代謝途徑中的某個關(guān)鍵酶），使菌株成為營養(yǎng)缺陷型突變株。營養(yǎng)缺陷型突變株的形成是由于酶E的基因發(fā)生突變，導致該酶基因沒有表達，或者表達的酶結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，該變化可能發(fā)生在催化亞基上，也可能同時發(fā)生在催化亞基和調(diào)節(jié)亞基上。

然后，對這些營養(yǎng)缺陷型突變株再進行誘變選育，使之發(fā)生回復突變，從中選出酶E的活性恢復的菌株。由于酶E的活性恢復了，說明回復突變之后該酶的基因表達了，而且酶催化亞基的活性得到恢復。

而調(diào)節(jié)亞基的活性變化則存在三種情況：

是調(diào)節(jié)亞基的活性在兩次誘導突變過程中始終未變；二是調(diào)節(jié)亞基的活性在次誘導時突變了，二次誘導時活性仍然沒有恢復；三是調(diào)節(jié)亞基的活性在次誘導時發(fā)生突變，第二次誘導時活性又恢復了。

這三種情況只有兩個結(jié)果：是酶E的調(diào)節(jié)亞基活性還在；二是酶E的調(diào)節(jié)亞基活性已經(jīng)喪失。如果酶E的調(diào)節(jié)亞基活性喪失，催化亞基活性恢復，那么這個菌株就會對未端產(chǎn)物的反饋抑制或阻遏不敏感。只要用酶E的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)類似物去篩選，從這些營養(yǎng)缺陷型回復突變株中選出的抗結(jié)構(gòu)類似物突變株就是酶E調(diào)節(jié)亞基活性已經(jīng)喪失了的抗反饋調(diào)節(jié)突變株。