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微生物代謝的酶活性的調(diào)節(jié)

這是通過(guò)改變酶分子的活性來(lái)調(diào)節(jié)代謝速度的種調(diào)節(jié)方式。與酶合成的調(diào)節(jié)相比，這種方式更直接，見(jiàn)效更快。通常酶活性的調(diào)節(jié)是在些小分子的影響下進(jìn)行的。這些小分子存在于細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)作用于些代謝途徑的關(guān)鍵酶，改變這些關(guān)鍵酶活性的強(qiáng)弱，從而影響整個(gè)代謝途徑，起到調(diào)節(jié)新陳代謝的作用。常見(jiàn)的酶活性調(diào)節(jié)的方式有別構(gòu)調(diào)節(jié)、共價(jià)修飾等。

下面重點(diǎn)介紹這兩種方式。

1.別構(gòu)調(diào)節(jié)

酶是種生物大分子，其化學(xué)本質(zhì)主要是蛋白質(zhì)。酶的催化活性是由其分子的空間構(gòu)象決定的。在些小分子物質(zhì)或蛋白質(zhì)分子的作用下，酶分子的空間構(gòu)象能發(fā)生改變，使得其催化活性也發(fā)生變化，這種現(xiàn)象稱(chēng)為別構(gòu)效應(yīng)（變構(gòu)效應(yīng)）。別構(gòu)調(diào)節(jié)就是依據(jù)酶分子的別構(gòu)效應(yīng)來(lái)調(diào)節(jié)酶活性的種方式。這些具有別構(gòu)效應(yīng)的酶稱(chēng)為別構(gòu)酶（變構(gòu)酶）。能引起別構(gòu)效應(yīng)的小分子物質(zhì)或蛋白質(zhì)分子稱(chēng)為別構(gòu)效應(yīng)物（變構(gòu)效應(yīng)物）。別構(gòu)效應(yīng)物對(duì)酶活性的改變可以是激活，也可以是抑制。激活過(guò)程的效應(yīng)物稱(chēng)為激活劑；抑制過(guò)程的效應(yīng)物稱(chēng)為抑制劑。而這些效應(yīng)物常是酶催化的反應(yīng)途徑的上游底物，下游產(chǎn)物，底物、產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物和些調(diào)節(jié)性代謝物。我們把上游底物對(duì)酶活性的調(diào)節(jié)稱(chēng)為前饋，而把下游產(chǎn)物對(duì)酶活性的調(diào)節(jié)稱(chēng)為反饋。前饋激活和反饋抑制是兩種常見(jiàn)的機(jī)制。

別構(gòu)效應(yīng)是格哈特（J.Gerhart）和帕迪（A.pardee）在1962年研究胞苷三磷酸（CTp）對(duì)其自身合成途徑中的個(gè)催化酶-天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶（ATCase）的反饋抑制時(shí)發(fā)現(xiàn)的。別構(gòu)酶的反應(yīng)速率和底物濃度的關(guān)系曲線(xiàn)與般酶不同。

以ATCase為例，該酶催化氨甲酰磷酸和天冬氨酸反應(yīng)生成氨甲酰天冬氨酸。維持氨甲酰磷酸濃度過(guò)量，改變天冬氨酸的濃度[S]，分別測(cè)定不同天冬氨酸濃度時(shí)的ATCase酶促反應(yīng)初速度v0，再以v0對(duì)[S]作圖，所得的曲線(xiàn)為近S型，而非普通米氏酶所呈現(xiàn)的雙曲線(xiàn)型。這種酶促反應(yīng)動(dòng)力學(xué)特征不是ATCase所*的，許多別構(gòu)酶都是這樣。如果在反應(yīng)體系中分別加入CTp和ATp，再測(cè)定得到的動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)，則前者更接近s型，而后者更接近雙曲線(xiàn)型。CTp作為種別構(gòu)抑制劑，抑制了ATCase的活力，提高了Km值；ATp則作為種別構(gòu)激活劑，增強(qiáng)了ATCase的活力，降低了Km值。關(guān)于ATCase三維結(jié)構(gòu)的研究顯示，該酶由6個(gè)亞基組成，亞基分成上下兩層，背靠背排列。每個(gè)亞基以?xún)煞N不同的構(gòu)象態(tài)（R態(tài)和T態(tài)）存在，并且在無(wú)任何配體存在時(shí)，兩種構(gòu)象態(tài)處于平衡中。R態(tài)為松弛態(tài)，對(duì)底物的親和力高；T態(tài)為緊張態(tài)，對(duì)底物的親和力低。催化部位和調(diào)節(jié)部位分布在不同的亞基上，催化部位處于催化亞基結(jié)合形成的溝內(nèi)，調(diào)節(jié)部位則處于調(diào)節(jié)亞基的外側(cè)表面，此部位是CTp和ATp的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合位點(diǎn)。當(dāng)ATp與個(gè)調(diào)節(jié)亞基上的調(diào)節(jié)部位結(jié)合以后，會(huì)促使其他亞基的構(gòu)象由T態(tài)向R態(tài)轉(zhuǎn)變，增強(qiáng)酶與底物的親和力，提高酶活力。

CTp的作用則正好相反，CTp與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合會(huì)促使其他亞基的構(gòu)象由R態(tài)向T態(tài)轉(zhuǎn)變，減弱酶與底物的親和力，降低酶活力。

ATCase在別構(gòu)酶中是具有代表性的。別構(gòu)酶往往都具有調(diào)節(jié)部位和催化部位，兩者是分開(kāi)的，但可以同時(shí)被結(jié)合，而且調(diào)節(jié)位點(diǎn)?？山Y(jié)合不同配體，產(chǎn)生不同的效應(yīng)。另外，別構(gòu)酶通常都是寡聚酶，般具有多個(gè)亞基，包括催化亞基和調(diào)節(jié)亞基。個(gè)亞基上的結(jié)合位點(diǎn)與配體的結(jié)合會(huì)影響到同分子中另亞基上的結(jié)合位點(diǎn)與底物的結(jié)合，這種現(xiàn)象稱(chēng)為協(xié)同效應(yīng)。協(xié)同效應(yīng)分為兩種：如果起始的配體結(jié)合能促進(jìn)分子中另亞基上的結(jié)合位點(diǎn)與底物結(jié)合，稱(chēng)為正協(xié)同效應(yīng)；如果起始的配體結(jié)合能抑制分子中另亞基上的結(jié)合位點(diǎn)與底物結(jié)合，稱(chēng)為負(fù)協(xié)同效應(yīng)。ATp對(duì)ATCase的作用就是種正協(xié)同效應(yīng)；而CTp對(duì)ATCase的作用則是種負(fù)協(xié)同效應(yīng)。

別構(gòu)調(diào)節(jié)是生物體調(diào)節(jié)新陳代謝的重要方式，特別是在代謝途徑的支點(diǎn)和代謝可逆步驟（如糖酵解、糖異生和TCA循環(huán)）中尤為重要。

這些代謝途徑的關(guān)鍵酶往往都是別構(gòu)酶，從而使得些代謝途徑在細(xì)胞內(nèi)同空間同時(shí)發(fā)生時(shí)能夠相互協(xié)調(diào)，不會(huì)彼此干擾。下面以巴斯德效應(yīng)（pasteur effect）為例，說(shuō)明微生物如何利用別構(gòu)調(diào)節(jié)來(lái)調(diào)控糖的分解代謝。巴斯德效應(yīng)是巴斯德（L.pasteur）在研究酵母菌的酒精發(fā)酵時(shí)發(fā)現(xiàn)的。酵母菌在厭氧條件下，能分解葡萄糖，產(chǎn)生酒精，而且消耗葡萄糖的速度很快；而如果在發(fā)酵液中通入氧，酒精的產(chǎn)量會(huì)下降，葡萄糖被消耗的速度也會(huì)減慢。這種呼吸抑制發(fā)酵的現(xiàn)象，稱(chēng)為巴斯德效應(yīng)。酵母菌在無(wú)氧條件下時(shí)，由于呼吸鏈的效率下降，NADh不能順利進(jìn)入呼吸鏈，[NADh]/[NAD+]比值上升，使得丙酮酸脫氫酶系、異檸檬酸脫氫酶和a酮戊二酸脫氫酶系的活性受到抑制。而TCA循環(huán)是糖類(lèi)物質(zhì)分解代謝途徑中產(chǎn)生能量的主要步驟，該循環(huán)效率下降會(huì)使細(xì)胞的能荷降低，ATp分子減少，ADp和AMp分子增多，糖酵解的關(guān)鍵酶-磷酸果糖激酶的活性被ADp和AMp別構(gòu)激活，糖酵解加快。較高的[NADh]/[NAD+]比值也有利于乙醇脫氫酶將乙醛轉(zhuǎn)變成乙醇。結(jié)果就是，在無(wú)氧條件下，酵母菌快速消耗葡萄糖，并大量生成酒精。而如果在發(fā)酵體系中通入氧，由于氧的介入，呼吸鏈效率提高，NADh會(huì)順利進(jìn)入呼吸鏈，產(chǎn)生ATp，[NADh]/[NAD+]比值下降。同時(shí)，TCA循環(huán)效率上升，并大量生成NADh和FADh2，通過(guò)呼吸鏈再生成ATp。結(jié)果是，細(xì)胞中的能荷提高了，ATp分子增多，ADp和AMp分子減少。由于異檸檬酸脫氫酶活性受到ATp的別構(gòu)抑制，導(dǎo)致了檸檬酸的積累，而檸檬酸和ATp都是磷酸果糖激酶的別構(gòu)抑制劑，從而使糖酵解速度減慢。同時(shí)，較低的

[NADh]/[NAD+]比值不利于乙醇脫氫酶產(chǎn)生乙醇。因此，在這種情況下，葡萄糖消耗速度減慢，酒精的產(chǎn)量也下降了。

2.共價(jià)修飾

酶分子中的個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基被某些化學(xué)基團(tuán)共價(jià)結(jié)合或解開(kāi)，使其活性發(fā)生改變的現(xiàn)象稱(chēng)為共價(jià)修飾。和別構(gòu)調(diào)節(jié)相比，別構(gòu)調(diào)節(jié)只改變酶分子的構(gòu)象，不改變酶分子的共價(jià)結(jié)構(gòu)；而共價(jià)修飾則改變了酶分子的共價(jià)結(jié)構(gòu)。按照此共價(jià)結(jié)構(gòu)變化是否可逆，共價(jià)修飾可以分為兩種：種是可逆的，稱(chēng)為可逆共價(jià)修飾；另種是不可逆的，稱(chēng)為不可逆共價(jià)修飾。

（1）可逆共價(jià)修飾

可逆共價(jià)修飾可使原本無(wú)活性的酶活化，也可使原本有活性的酶鈍化。可用于修飾的化學(xué)基團(tuán)有磷酸基、乙?；?、甲基、乙基、腺苷?；?、尿苷?；?。其中，磷酸基的修飾（即磷酸化）普遍的。真核細(xì)胞中1/3~1/2的蛋白質(zhì)可被磷酸化。組成蛋白質(zhì)的Ser、Thr、Tyr殘基，由于其氨基酸側(cè)鏈上有羥基，常被作為磷酸化的位點(diǎn)。例如，糖原的分解和合成代謝的調(diào)控就利用了這種機(jī)制。糖原分解的限速酶是糖原磷酸化酶，糖原合成的限速酶是糖原合成酶。這兩個(gè)酶均具有活性和非活性?xún)煞N形式（a型和b型）。糖原磷酸化酶的a型是被磷酸化的，有活性；而b型是去磷酸化的，無(wú)活性。糖原合成酶的a型是去磷酸化的，有活性；而b型是磷酸化的，無(wú)活性。當(dāng)糖原磷酸化酶和糖原合成酶均被磷酸化時(shí)，糖原磷酸化酶被活化，而糖原合成酶被鈍化，于是，糖原分解代謝加強(qiáng)，糖原合成代謝減弱。當(dāng)糖原合成酶和糖原磷酸化酶均被去磷酸化時(shí)，糖原磷酸化酶被鈍化，糖原合成酶則被活化，使得糖原合成代謝加強(qiáng)，糖原分解代謝減弱。這樣來(lái)，當(dāng)糖原磷酸化酶充分活動(dòng)時(shí)，糖原合成酶幾乎不起作用；當(dāng)糖原合成酶活躍時(shí)，糖原磷酸化酶又受到抑制。

可逆共價(jià)修飾中，酶構(gòu)型的轉(zhuǎn)變是在另些酶的催化下完成的，可在很短的時(shí)間內(nèi)觸發(fā)大量有活性的酶，其作用效率是高的。并且，這種機(jī)制可使些酶經(jīng)常在活化與鈍化之間來(lái)回變換，根據(jù)生物體代謝狀況的變化隨時(shí)作出響應(yīng)。不過(guò)，這種變換和響應(yīng)是需要消耗能量的，雖然這部分能量對(duì)于整個(gè)細(xì)胞來(lái)說(shuō)只是很小的部分，但也是細(xì)胞為實(shí)現(xiàn)對(duì)其代謝的精密調(diào)控所付出的代價(jià)。

（2）不可逆共價(jià)修飾

不可逆共價(jià)修飾的典型例子就是酶原激活。沒(méi)有活性的酶的前體稱(chēng)為酶原。酶原轉(zhuǎn)變成有活性的酶的過(guò)程稱(chēng)為酶原的激活。酶原激活過(guò)程的實(shí)質(zhì)就是酶原中的些小肽段被切除以后，使酶的活性部位形成和暴露的過(guò)程。例如，原的激活是其N(xiāo)端被切掉了個(gè)己肽（Val固AspEAspEAspEAspLys），該過(guò)程是在腸激酶的催化下完成的，少量的腸激酶可以激發(fā)大量的。在組織細(xì)胞中，某些酶以酶原的形式存在，可保護(hù)分泌這種酶的組織細(xì)胞不被破壞。然而，這種機(jī)制是不可逆的，旦酶原被激活，待其完成了其催化使命以后，便被降解，不能再恢復(fù)成酶原。

3.其他調(diào)節(jié)方式

（1）締結(jié)與解離

某些酶蛋白由多個(gè)亞基組成，亞基之間的締結(jié)與解離可以使酶分子實(shí)現(xiàn)活化與鈍化。這類(lèi)相互轉(zhuǎn)變是由共價(jià)修飾或由若干配基的締合啟動(dòng)的。

（2）競(jìng)爭(zhēng)性抑制

些酶的生物活性受到代謝物的競(jìng)爭(zhēng)性抑制，其實(shí)質(zhì)是某些代謝物與底物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合酶的催化位點(diǎn)，導(dǎo)致酶活受到抑制。例如，需要NAD+參與的酶促反應(yīng)常受到NADh的競(jìng)爭(zhēng)性抑制：需要ATp參加的反應(yīng)可能受ADp和AMp的競(jìng)爭(zhēng)性抑制；還有些酶促反應(yīng)常受到產(chǎn)物的競(jìng)爭(zhēng)性抑制。

（3）酶的降解

酶分子被合成出來(lái)以后，能夠維持段時(shí)間的生物活性，然后被生物降解。不同的酶半衰期不同，短的只有幾分鐘，長(zhǎng)的可以達(dá)到幾天。調(diào)節(jié)酶的半衰期長(zhǎng)短也是生物體調(diào)節(jié)酶活性的種方式。例如當(dāng)環(huán)境突然發(fā)生變化時(shí)，細(xì)胞中的某些代謝途徑需要關(guān)閉，而此前些相關(guān)的代謝酶已經(jīng)被合成出來(lái)了，細(xì)胞需要鈍化這些酶，以避免不必要的酶促反應(yīng)對(duì)細(xì)胞造成傷害，于是些蛋白酶會(huì)被激活，這些蛋白酶會(huì)有選擇性地降解些酶分子，以關(guān)閉這些代謝途徑。